Fluracedyl Fl Inj 1 X 100ml 50mg/ml

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het cytostaticum 5-fluorouracil mag slechts worden gebruikt onder strenge controle van een specialist met ervaring op oncologisch gebied. De behandeling dient te geschieden in een ziekenhuis waar men ervaring heeft met kankerchemotherapie. Patienten met een voorgeschiedenis van bekkenbestraling met hoge doses of behandeling met alkylerende middelen, en deze met uitgebreide metastasen naar het beenmerg, dienen met extreme voorzichtigheid behandeld te worden. Regelmatige controle van het bloedbeeld (tenminste voor aanvang van elke kuur) is noodzakelijk. De behandeling dient gestopt te worden indien de volgende tekenen van toxiciteit optreden : - leucopenie - thrombocytopenie - stomatitis, oesophagitis - hardnekkig braken dat niet door anti-emetica te stoppen is - diarree - ulceraties en gastro-intestinale bloedingen - andere bloedingen - neurotoxische stoornissen - cardiotoxische stoornissen. De dosis dient tot de helft herleid te worden bij patiënten die een belangrijke ingreep ondergaan zijn in de voorbije 30 dagen. Cardiotoxiciteit De behandeling met fluoropyrimidine is in verband gebracht met cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, aritmieën, myocarditis, cardiogene shock, plotselinge dood, stressgeïnduceerde cardiomyopathie (takotsubocardiomyopathie) en ECG-veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval). Deze bijwerkingen komen vaker voor bij patiënten die 5- fluorouracil als continu infuus krijgen dan bij patiënten die een bolusinjectie krijgen. Een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte kan een risicofactor zijn voor sommige cardiale bijwerkingen. Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij het behandelen van patiënten die tijdens de behandelingskuren pijn op de borst kregen of van patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekten. Tijdens de behandeling met fluorouracil moet de hartfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Bij ernstige cardiotoxiciteit moet de behandeling worden stopgezet. Encefalopathie In postmarketingbronnen zijn gevallen gemeld van encefalopathie (waaronder hyperammoniëmische encefalopathie, leuko-encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom [PRES], Wernickeencefalopathie) geassocieerd met behandeling met 5-fluorouracil. Tekenen of symptomen van encefalopathie zijn veranderde mentale toestand, verwardheid, desoriëntatie, coma of ataxie. Als een patiënt een of meer van deze symptomen ontwikkelt, staak dan de behandeling en test onmiddellijk op serumspiegels van ammoniak en vitamine B1. In geval van verhoogde ammoniakspiegels of vitamine B1-deficiëntie dient passende therapie te worden ingesteld. Hyperammoniëmische encefalopathie treedt vaak samen met melkzuuracidose op. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van fluorouracil aan patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornissen. Patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornissen kunnen een verhoogd risico hebben op hyperammoniëmie en hyperammoniëmische encefalopathie. Tumorlysissyndroom Er zijn na het in de handel brengen gevallen gemeld van tumorlysissyndroom in verband met de behandeling met fluorouracil. Patiënten met een verhoogd risico op tumorlysissyndroom (bijv. met nierinsufficiëntie, hyperurikemie, hoge tumorlast, snelle progressie) moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Preventieve maatregelen (bijv. hydratie, correctie van hoge urinezuurconcentraties) moeten worden overwogen. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie DPD activiteit is snelheidsbeperkend in het katabolisme van 5 fluorouracil (zie rubriek 5.2). Patiënten met DPD deficiëntie hebben een verhoogd risico op fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit, waaronder bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit. DPD deficiëntiegerelateerde toxiciteit treedt meestal op gedurende de eerste cyclus van de behandeling of na een verhoging van de dosis. Totale DPD deficiëntie Totale DPD deficiëntie komt zelden voor (0,01 0,5% van de Kaukasische populatie). Patiënten met totale DPD deficiëntie hebben een groot risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet worden behandeld met Fluracedyl (zie rubriek 4.3). Gedeeltelijke DPD deficiëntie Gedeeltelijke DPD deficiëntie treft naar schatting 3 9% van de Kaukasische populatie. Patiënten met gedeeltelijke DPD deficiëntie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende toxiciteit. Een verlaagde aanvangsdosis moet worden overwogen om deze toxiciteit te beperken. DPD deficiëntie moet als parameter worden meegewogen in combinatie met andere routinemetingen voor dosisverlaging. Een verlaging van de aanvangsdosis kan de werkzaamheid van de behandeling beïnvloeden. In afwezigheid van ernstige toxiciteit kunnen vervolgdoses worden verhoogd onder nauwlettende controle. Testen op DPD deficiëntie Het wordt aanbevolen om vóór aanvang van de behandeling met Fluracedyl op fenotype en/of genotype te testen, ondanks onzekerheden over de optimale testmethodologie vóór de behandeling. Geldende klinische richtlijnen dienen in beschouwing te worden genomen. Verminderde nierfunctie kan leiden tot een verhoogde uracilspiegel in het bloed, leidend tot een verhoogd risico van foutieve diagnose bij patiënten met DPD-deficiëntie met matige of ernstige nierfunctiestoornis. Genotypische karakterisering van DPD deficiëntie Met testen op zeldzame mutaties van het DPYD gen voorafgaand aan de behandeling kunnen patiënten met DPD deficiëntie worden geïdentificeerd. De vier DPYD varianten c.1905+1G>A [ook bekend als DPYD2A], c.1679T>G [DPYD13], c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3 kunnen totale afwezigheid of verlaging van de DPD enzymactiviteit veroorzaken. Andere zeldzame varianten kunnen ook in verband worden gebracht met een verhoogd risico op ernstige of levensbedreigende toxiciteit. Van bepaalde homozygote en compound (samengestelde) heterozygote mutaties in het DPYD genlocus (bijvoorbeeld combinaties van de vier varianten met ten minste één allel van c.1905+1G>A of c.1679T>G) is bekend dat zij totale of bijna totale afwezigheid van DPD enzymactiviteit veroorzaken. Patiënten met bepaalde heterozygote DPYD varianten (waaronder c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3-varianten) hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit wanneer zij worden behandeld met fluoropyrimidines. De frequentie van het heterozygote c.1905+1G>A-genotype in het DPYD gen bij Kaukasische patiënten is ongeveer 1%, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6 6,3% voor c.1236G>A/HapB3 varianten en 0,07 tot 0,1% voor c.1679T>G. Gegevens over de frequentie van de vier DPYD varianten in andere dan de Kaukasische populatie zijn beperkt. Momenteel worden de vier DPYD varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3) beschouwd als vrijwel afwezig in populaties van Afrikaanse (Afro Amerikaanse) of Aziatische origine. Fenotypische karakterisering van DPD deficiëntie Voor fenotypische karakterisering van DPD deficiëntie wordt aanbevolen de pretherapeutische bloedconcentraties van het endogene DPD substraat uracil (U) in plasma te meten. Verhoogde uracilconcentraties vóór de behandeling worden in verband gebracht met een verhoogd risico op toxiciteit. Ondanks onzekerheden over de uracildrempels die totale en gedeeltelijke DPD deficiëntie definiëren, moet een uracilconcentratie in het bloed ≥ 16 ng/ml en < 150 ng/ml worden beschouwd als kenmerkend voor gedeeltelijke DPD deficiëntie en geassocieerd met een verhoogd risico op fluoropyrimidinetoxiciteit. Een uracilconcentratie in het bloed ≥ 150 ng/ml moet worden beschouwd als kenmerkend voor totale DPD deficiëntie en geassocieerd met een risico op levensbedreigende of fatale fluoropyrimidinetoxiciteit. De uracilspiegel in het bloed dient met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie 'Testen op DPD-deficiëntie' hierboven). Therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM, therapeutic drug monitoring) van 5 fluorouracil TDM van 5 fluorouracil verbetert mogelijk de klinische resultaten bij patiënten die continue infusies met 5 fluorouracil krijgen, door afname van toxiciteiten en verbetering van de werkzaamheid. De AUC wordt verondersteld te liggen tussen 20 en 30mg x uur/l.

Maligne tumoren

• Rectum-, colon- en mammatumoren in de eerste plaats
• Ook maagcarcinoom, pancreascarcinoom, primair levercarcinoom, ovariumcarcinomen en hoofd-halstumoren

5-Fluorouracil en gelijktijdige radiotherapie versterken elkaars werking. Dosisaanpassingen kunnen nodig zijn. Met andere cytostatica kan farmacodynamische interactie voorkomen; de therapeutische en toxische werking wordt versterkt. De toevoeging van cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil aan tamoxifeen, blijkt het risico op thrombo-embolische voorvallen bij postmenopauzale vrouwen die behandeld werden voor borstkanker te doen stijgen. Gelijktijdige toediening van thymidine en 5-fluorouracil verlengt de plasmahalfwaardetijd van 5-fluorouracil. De combinatie leidt echter niet tot een verhoogde therapeutische index van 5-fluorouracil. Gelijktijdige toediening van folinezuur in hoge doses en 5-fluorouracil resulteert mogelijk in een toegenomen cytotoxisch effect van 5-fluorouracil. Gelijktijdige toediening van allopurinol en 5-fluorouracil leidt tot een verandering in het patroon van bijwerkingen. Hoewel de combinatie van allopurinol en 5-fluorouracil een hogere dosering van 5-fluorouracil toestaat, is een verhoging van het cytotoxisch effect van 5-fluorouracil niet eenduidig vastgesteld. Gelijktijdige toediening van 5-fluorouracil en anticoagulantia, coumarinederivaten zoals warfarine, kan het anticoagulerend effect verhogen. Het is aanbevolen de dosage aan anticoagulantia aan te passen, gebaseerd op frequente bepalingen van de prothrombine-tijd. Gelijktijdige toediening van 5-fluorouracil en cimetidine, metronidazole of interferon kan leiden tot verhoogde fluorouracil plasmaspiegels en een verhoogd risico op fluorouracil toxiciteit. De combinatie van 5-fluorouracil en levamisole verhoogt de kans op hepatotoxiciteit. Het betreft een milde, asymptomatische en reversibele hepatoxiciteit gekenmerkt door een toename van de alkalische fosfatase en die vaak gepaard gaat met verhoogde waarden van de transaminasen of serum bilirubine. Vaccinatie van patiënten met verlaagde immunocompetentie ten gevolge van een chemotherapie, met een levend vaccin kan resulteren in ernstige en fatale infecties. Daarom mogen levende vaccins niet toegediend worden aan patiënten die behandeld worden met een immunosuppressieve chemotherapie. Na het beëindigen van de chemotherapie moet ten minste drie maanden gewacht worden voor de vaccinatie met een levend vaccin wordt gegeven. Thiazide diuretica kunnen het effect van beenmergonderdrukking veroorzaakt door antineoplastische middelen versterken. Het gelijktijdig gebruik van vinorelbine met fluorouracil kan de toxiciteit van fluorouracil ter hoogte van de slijmvliezen versterken. Brivudine Een klinisch significante interactie is beschreven tussen brivudine en fluoropyrimidines (bijvoorbeeld capecitabine, 5-FU, tegafur) als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door brivudine. Deze interactie, die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal. Daarom mag brivudine niet gelijktijdig met 5-fluorouracil toegediend worden (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling met brivudine en het starten van de behandeling met 5-fluorouracil. Behandeling met brivudine kan 24 uur na de laatste dosis 5-fluorouracil worden gestart. Laboratoriumtesten: - de urinaire excretie van 5-hydroxy-3-indol azijnzuur kan stijgen - stijgingen van het serumbilirubine kunnen voorkomen.

Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak (1/10): infecties Bloed- en lymfestelselaandoeningen Hematotoxiciteit treedt veel op. Na intraveneuze injectie daalden de leukocyten tot een dieptepunt in 9- 20 dagen. Thrombocyten verminderden in 7-17 dagen tot een minimum. Thrombocytopenie treedt minder frequent op dan leukopenie en blijkt zich minder snel te herstellen. In het algemeen worden weer normale waarden bereikt binnen 30 dagen. Verder kan ook anemie of agranulocytose optreden en pancytopenie. Vaak (1/100, <1/10): febriele neutropenie De ernst van de hematotoxiciteit blijkt minder na infusie dan na injectie van 5-fluorouracil. Immuunsysteemaandoeningen Anafylactische reacties en immunosuprresie werden gemeld. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexia, hyperurikemie Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): lactaatacidose, tumorlysissyndroom, hypertriglyceridemie, vitamine B1-deficiëntie. Zenuwstelselaandoeningen Neurologische bijwerkingen zijn zeldzaam, maar de frequentie neemt toe bij gebruik van hoge doses 5-fluorouracil of intensieve dagelijkse behandeling. Cerebellaire ataxia is waargenomen. Dit kan verschillende weken na stoppen van het geneesmiddel aanhouden. Desoriëntatie, verwarring, euforie, ataxie, nystagmus, hoofdpijn en duizeligheid werden gemeld bij patiënten, behandeld met 5-fluorouracil. Ook leuko-encefalopathie wordt beschreven, met de volgende symptomen: ataxie, spraakstoornissen, verwarring, geheugenverlies, spierzwakte, afasie, wankelend lopen, convulsies en coma. Zeer zelden kan perifere neuropathie optreden. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): hyperammonemische encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES), Wernicke-encefalopathie. Oogaandoeningen Oogtoxiciteit, voornamelijk acute en chronische conjunctivitis komt voor. Tranenvloed en stenose van het traankanaal zijn waargenomen, evenals fotofobie, wazig zicht, diplopie en andere gezichtsstoornissen. Hartaandoeningen Zeer zelden (<1/10.000): hartstilstand Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): pericarditis, stressgeïnduceerde cardiomyopathie (takotsubocardiomyopathie). Bloedvataandoeningen Zeldzame gevallen van precordiale pijn en voorbijgaande ECG veranderingen zijn gemeld. Cardiaal ischemie en angina pectoris werden zelden waargenomen bij patiënten, behandeld met 5-fluorouracil. Myocardinfarct, myocarditis, hartinsufficiëntie, hartritmestoornissen, dilaterend cardiomyopathie en cardiogene shock werden zelden gerapporteerd. Flushing. Eveneens zelden werd thromboflebitis waargenomen. Maagdarmstelselaandoeningen Gastroïntestinale toxiciteit komt eveneens veel voor: stomatitis, misselijkheid, braken en diarree. Stomatitis is vaak het eerste teken van toxiciteit. Diarree treedt vaak direct op na stomatitis. Anti-emetica verminderen de misselijkheid en braken ten gevolge van Fluracedyl-therapie terwijl anti-diarreïca kunnen worden toegediend om de diarree te bestrijden. Minder frequent waargenomen zijn hemorragieën van verschillende lokalisatie, maar vooral in de tractus digestivus. Gastro-intestinaal ulcus. Incidenteel zijn pharyngitis en oesophagitis waargenomen. Mucositis met ulceratie komt vaker voor na intra-arteriële toediening of na het gebruik van hogere doses, met name een continu infuus. Zeldzaam is de rapportage van proctitis. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): pneumatosis intestinalis, enterocolitis, colitis (waaronder necrotiserende colitis). Huid- en onderhuidaandoeningen Dermatologische toxiciteit treedt op. Regelmatig waargenomen zijn dermatitis in de vorm van maculopapillaire huiduitslag op de extremiteiten en alopecia. Deze bijwerkingen zijn meestal reversibel. Nagelveranderingen zijn soms gerapporteerd. De pigmentatie van voornamelijk huidgebieden die voorafgaand bestraald zijn, en de venen gebruikt voor intraveneuze toediening neemt toe onder invloed van zonlicht. Toediening van 5-fluorouracil wordt geassocieerd met het palmoplantair syndroom, gekenmerkt door verschillende gradaties van pijnlijke, erythemateuze, gezwollen handpalmen en voetzolen. Tintelingen, gevoeligheid en afschilfering kan ook voorkomen. Deze verschijnselen nemen geleidelijk af binnen de 5 tot 7 dagen na het stopzetten van de behandeling. Toedienen van oraal pyridoxine blijkt de symptomen te voorkomen of te verbeteren. Allergische reacties van dermatologische aard zijn beschreven, alsook droge huid en huidkloven. Urticaria. Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): cutane lupus erythematosus. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen In dierproeven is 5-fluorouracil teratogeen. Bij de mens dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat 5-fluorouracil de vruchtbaarheid beïnvloedt. Azoöspermie en amenorrhoea kan voorkomen. In sommige testsystemen is 5-fluorouracil mutageen. Dierstudies van beperkte omvang tonen geen carcinogeniteit. Over carcinogeniteit bij de mens zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Veralgemeende allergische reacties kunnen optreden, lokale reactie veroorzaakt door extravasatie (pijn, zwelling, erytheem). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Epistaxis, pijn in de borst Lever- en galaandoeningen Cholecystitis, levertoxiciteit Verdere, minder frequent optredende bijwerkingen omvatten: koorts, moeheid, hypotensie, extravasatie, asthenie, en necrose van neuskraakbeen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten – www.fagg.be - Afdeling Vigilantie -Website: www.eenbijwerkingmelden.be - e-mail: adr@fagg-afmps.be.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
• Beenmergdepressie, veroorzaakt door tumoringroei, cytostatica of bestraling. Wanneer bij gestoorde beenmergfunctie toch een behandeling met Fluracedyl toegepast wordt, weliswaar aan een lagere dosering, moet men er toch op bedacht zijn dat de enige manier om een terugkeer naar een normale hematopoïese te bekomen erin bestaat de tumorcellen, die het normaal hematopoïetisch weefsel verstikken, te vernietigen.
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Ernstige nierinsufficiëntie
• Algemene slechte conditie
• Slechte voedingstoestand
• Mogelijks ernstige infecties
• Een bekende totale dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (zie rubriek 4.4)
• Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor geneesmiddelinteracties).

Anticonceptie bij mannen en vrouwen Wegens het genotoxisch risico van fluorouracil (zie rubriek 5.3 in de SPC) moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd effectieve anticonceptieve maatregelen nemen tijdens de behandeling met fluorouracil en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling. Mannen wordt aangeraden effectieve anticonceptieve maatregelen te nemen en geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling met fluorouracil en gedurende 3 maanden na het einde van de behandeling. Zwangerschap Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen beschikbaar. Er zijn echter meldingen geweest van foetale afwijkingen en miskramen. Als het middel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt tijdens de behandeling met dit middel zwanger wordt, dient de patiënt volledig te worden ingelicht over het potentiële risico voor de foetus en verdient het aanbeveling om genetische counseling te geven. Fluorouracil mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Fluracedyl is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of Fluracedyl in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Fluracedyl. Vruchtbaarheid Mannen die met fluorouracil worden behandeld, worden aangeraden om vóór de behandeling advies in te winnen over conservering van sperma, omdat de behandeling met fluorouracil onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken.

• Maximale dosering: 1 gram per dag
• Dosisaanpassingen zijn aangewezen bij toxische bijwerkingen en bij nierinsufficiëntie of leverinsufficiëntie

Colorectale tumoren

• Bolusinjectie: ot 500 mg/m2 per keer voor 3-5 dagen (iedere 4 weken), of met wekelijkse intervallen
• Intraveneus continu infuus: jusqu'à tot ongeveer 1000 mg/m2 per 24 uur, gedurende 4-5 dagen

Mammacarcinoom

• Intraveneus toediening: op dag 1 en 8, binnen een cyclus van 28 dagen
• Continu infuus: 1 g/m2/24 uur gedurende 5 opeenvolgende dagen om de 3 tot 4 weken, of 300 mg/m2/24 uur gedurende 30 tot 60 opeenvolgende dagen met een interval van 30 tot 60 dagen tussen de kuren

Maagcarcinoom

• Intraveneuze bolusinjectie: 600 mg/m2 op dag 1, 8, 28 en 35, om de 8 weken

Levertumoren

• Intra-arteriëel 24 uur druppelinfuus: 200 tot 300 mg/m2 per dag

Hoofd-halstumoren

• Continu infuus: 1000 mg/m2 per 24 uur gedurende 5 dagen

Andere indicaties

• Intraveneuze bolusinjectie: 500 mg/m2 gedurende 1-3 dagen